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Recomendaciones sobre la dieta del diabético según la evidencia científica

Dentro de los pilares del tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) y de la diabetes tipo 1 (DM1) se encuentra la actividad física y la dieta.  Sobre la dieta, recientemente se ha publicado un documento de la American Diabetes Association (ADA) que repasa y actualiza este importante capítulo del tratamiento del individuo con DM2. La anterior revisión fue publicada en el 2008. Un tratamiento, que como el tratamiento farmacológico, precisa un abordaje individualizado. Esta revisión, con metología de guía de práctica clínica (GPC), analiza la evidencia y da recomendaciones en forma de letras (A,B,C o E) que va desde la fortaleza de las evidencias hasta la simple recomendación de expertos (E).
Se plantea como objetivos de la dieta aquellos relativos al control glucémico (la piedra angular del tratamiento dietético), a la presión arterial y al control lipídico (básicamente los recomendados por el ADA), así como mantener y alcanzar los objetivos relativos al peso corporal, y prevenir o retrasar las complicaciones de la DM2.
La recomendaciones son genéricas a fin de responder a las necesidades individuales de la persona según las preferencias culturales, recursos, capacidad, barreras para el cambio etc...Provee de herramientas con el que planificar la alimentación diaria teniendo en cuenta las necesidades calóricas y el equilibrio de los principios inmediatos.
Recomiendan para ello remitir a estas personas a dietistas o profesionales de la salud especializados en esta área. Según esto la terapia nutricional médica (TNM) en forma de planificación de alimentos diario según su contenido en hidratos de carbono (HC) es eficaz en la mejoría del control glucémico en individuos con DM1 en control intensivo con insulina (ISN) (A). A su vez existen evidencias de reduciones de la HbA1c con la TNM similares a las que se pueden alcanzar el tratamiento farmacológico; sin embargo, se apunta, que ésta por si sola, o con ayuda del ejercicio físico, no suele ser suficiente para mantener el control glucémico dentro los objetivos.
Existen evidencias (recomendación A) de que en individuos obesos o con sobrepeso  la reducción de  la ingesta calórica dentro la TNM es efectiva para la pérdida y mantenimiento  del peso corporal, y que esta reducción,  aún siendo modesta, se traduce en beneficios clínicos claros (glucémicos, TA, lípidos) especialmente en los DM de inicio reciente (A).
En fin, una revisión que hay que conservar y tener en cuenta.

Evert AB, Boucher JL, Cypress M, Dunbar SA, Franz MJ, Mayer-Davis EJ, Neumiller JJ, Nwankwo R, Verdi CL, Urbanski P, Yancy WS Jr. Nutrition Therapy Recommendations for the Management of Adults With Diabetes. Diabetes Care. 2013 Oct 9. [Epub ahead of print]


La selección de los fármacos antidiabéticos según la comorbilidad

La utilización de los antidiabéticos (ADOS) en general se basa en la evidencia acumulada relativa a  su eficacia, coste, efectos secundarios, hipoglucemias, peso, comorbilidad, preferencias ...En este aspecto,  la declaración o consenso publicado el año pasado por la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) sobre el manejo de la DM2 centrado en el paciente, pone el dedo en la llaga de como las diferentes opciones estarían relacionadas con los distintas situaciones y preferencias de los pacientes. Dentro de estas la comorbilidad del individuo con diabetes (DM) sería un capítulo importante.
El artículo que comentamos aborda estos aspectos, la selección de los ADOs según la situación patológica del individuo con DM2.
Así, en la obesidad, la metformina (MET) sería la primera opción pues es beneficiosa en el control de peso de estos individuos, como señaló el  United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). En este aspecto, otros estudios recientes apuntan que la utilización de la MET permitiría alcanzar antes los objetivos metabólicos sin añadir otros ADOs que aquellos tratados con sulfonilureas (SU) o insulina (ISN). Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa- 4 (DPP-4), por su parte,  son neutros con respecto al peso y los análogos de los glucagon-like peptide-1  (GLP-1) (liraglutide, exenatide) disminuirían el peso utilizados en el segundo nivel. Por el contrario, la ISN y las glitazonas (GTZ) se asocian con ganancia ponderal cuando en este nivel se asocian a la MET.
En cuanto, al individuo con DM2 con microalbuminuria no existe ADOs  verdaderamente efectivos en este aspecto. El estudio Steno-2 con tratamiento intensivo sobre múltiples factores  de riesgo cardiovascular mediante la modificación de los estilos de vida, la utilización de IECAs, la aspirina, y los hipolipemiantes  mostró beneficios evidentes en pacientes con microalbuminuria persistente.
En aquellos con enfermedad renal crónica (ERC) cuando la tasa de  filtrado glomerular (TFG) cae por debajo 25 ml/min estaría contraindicado prescribir acarbosa, las SU y el exenatide si la TFG está por debajo de  30 ml/min, los DPP-4  por debajo de 50 ml/min, y la MET y el liraglutide por debajo de 60 ml/min, señalan. Sin embargo, los DPP-4 podrían ser seguros en ERC ajustando la dosis (excepto la linagliptina, que no lo precisa). En este aspecto, las GTZ prevendrían la progresión de la ERC aunque tendrían el efecto secundario de retener líquidos. Otros fármacos recomendados, al margen de los DPP-4 (ajustando dosis) y las GTZ serían las glinidas, y la insulina.
En aquellos con retinopatía, la optimización glucémica es fundamental para prevenir y retrasar esta complicación. En estos casos la utilización de ISN se ha mostrado su eficacia. Con todo, no existen unas evidencias concluyentes con respecto a qué fármacos serían más eficaces en este aspecto, todos a priori serían buenos en un control intensivo de la glucemia.
Los DM con enfermedad cardiovascular la MET, al contrario de lo que se cree, las evidencias están encontradas y no podría afirmarse que presentan un ratio riesgo/beneficio positivo, señalan. Algo parecido pasa con la ISN. La acarbosa, por su parte mostró con el estudio STOP-NIDDM que era capaz de reducir en un 49% el riesgo de eventos cardiovasculares. Con las SU se ha encontrado que reducen el flujo miocárdico y aumentan el área de infarto tras angioplastia después de un infarto agudo de miocardio. Algún registro Danés sin embargo no ha encontrado diferencias entre las distintas SU pero sí mayor riesgo que la MET. Las glinidas tienen un comportamiento parecido. Por lo que deben utilizarse con precaución en estos enfermos.
En fin, se hace un repaso de las distintas evidencias que relacionan la utilización de los fármacos antidiabéticos y las comorbilidades que pueden presentarse a las personas con DM. Un artículo recomendable.

Tschöpe D, Hanefeld M, Meier JJ, Gitt AK, Halle M, Bramlage P, Schumm-Draeger PM.The role of co-morbidity in the selection of antidiabetic pharmacotherapy in type-2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2013 Apr 10;12:62. doi: 10.1186/1475-2840-12-62.


Supone la metfomina en el paciente añoso un factor de riesgo de demencia

No hay fármacos inocuos, ni incluso los más aparentemente beneficiosos. El más “bueno, bonito y barato” de nuestros antidiabéticos al parecer puede afectar al pensamiento de las personas que lo toman. Así parece desprenderse del estudio que comentamos.
El objetivo fue investigar la asociación entre la metformina (MET), los niveles de vitamina B12, los suplementos de calcio y el empeoramiento cognitivo en personas con diabetes tipo 2 (DM2).
El 30% de las personas con DM2 que toman MET tienen algún déficit de vitamina B12, al parecer debido a que ésta podría interaccionar con algún receptor en el íleo terminal inhibiendo la absorción de esta vitamina.  El déficit de esta vitamina se ha asociado a mayor riesgo de neuropatía en el DM2. Por otro lado, existen evidencias (estudio caso-control 14.172 mayores de 65 años) que medicarse con MET a estas edades incrementa el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA), odds ratio (OR) 1,71*.
El estudio se hizo a base de personas integradas en el  Primary Research in Memory (PRIME) y el estudio sobre el envejecimiento del Australian Imaging, Biomarkers and Lifestyle (AIBL), estudios prospectivos desarrollado en una región del suroeste de Australia. El PRIME incluyó a 970 individuos de 9 lugares de Australia, y el AIBL 1.112 de Victoria, oeste de Australia, además de añadir a 862 pacientes de Barwon de diversas clínicas para el estudio de la cognición. Se excluyeron a aquellos sin valoración cognitiva (n= 1.015)
Al final se incluyeron 1.354 pacientes (edad media 74 años, 59.5% mujeres), que fueron evaluados mediante la puntuación del Mini-Mental State Examination (MMSE), siendo normal (28–30) en la mitad (50%), alteración cognitiva mínima (24–27) en el 22%, alteración cognitiva media (18–23) en el  18%, y la peor puntuación cognitiva (menos del 18) en el 10% de los sujetos estudiados. Así, se incluyeron  tanto a  los pacientes con EA (n=480), aquellos con alteraciones cognitivas mínimas (ACM) (n=187) como aquellos con su valoración cognitiva intacta (n=687); pero no a aquellos que hubieran sufrido un accidente vásculo-cerebral (AVC) o tuvieran una enfermedad neurodegenerativa al margen de EA. Hubo un subgrupo formado por individuos que tenían DM2 (n= 104) o glucosa basal alterada (22). En este subgrupo con disglucemia, 35 tomaban MET y 91 no.
Se encontró que tras ajustar por edad, sexo, educación y depresión, los participantes con DM2 (n=126) tuvieron un peor nivel cognitivo (MMSE  inferior a 28) que aquellos que no tenían DM2 (n = 1.228), OR 1,51 (IC 95% 1,03–2,21, p=0,033).
Entre los participantes con DM2, un peor nivel cognitivo se asociaba con el consumo de MET, OR 2,23 (IC 95% 1,05–4,75). Así, se encontraron puntuaciones de MMSE de 22,8 en aquellos que tomaban MET frente a 24,7 de aquellos con DM2 que no tomaban este ADO.
Entre los individuos con DM2 las puntuaciones del MMSE más bajas se dieron entre aquellos que los niveles séricos de vitamina B12 estuvieron por debajo de 250 pmol/l en comparación de aquellos con niveles mayores (MMSE 22,9 frente a 25,0, respectivamente).
Tras ajustar las variables por edad, sexo, nivel de educación, historia de depresión, nivel de vitamina B12 y utilización de MET, aquellos individuos con DM2 que estaban tomando suplementos de calcio tenía una mejor evaluación cognitiva OR 0,41 (IC 95% 0,19–0,92).
Concluyen, que la utilización de MET estuvo asociada con una peor valoración cognitiva. La vitamina B12 y los suplementos de calcio pueden aliviar la deficiencia cognitiva inducida por la MET al mejorar los resultados cognitivos.
Se comenta que para evitar un deterioro cognitivo a estas edades en individuos con DM2 que toman MET se debería evaluar el nivel de la vitamina B12 anualmente y mantener sus niveles por encima de 300 pmol/l. A su vez, la valoración cognitiva rutinaria no debería descartarse en aquellos pacientes con MET mayores de 50 años si a su vez tienen otros factores de riesgo de demencia, pues la DM2 de por sí es un factor independiente de esta alteración cognitiva. 
Tenemos que sospechar esta deficiencia ante la presencia de neuropatía, déficit cognitivo o elevación del volumen corpuscular medio.
 Todo ello, y siendo la primera vez que aventura esta posibilidad,  debería ser confirmado con estudios prospectivos más amplios que evaluen los beneficios de la vitamina B12 y el calcio sobre los aspectos cognitivos de las personas ancianas con DM2 que toman MET. Algo especialmente importante en nuestras consultas.

*Imfeld P, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Metformin, other antidiabetic drugs, and risk of Alzheimer’s disease: a population based case-control study. J Am Geriatr Soc  2012;60:916–921


Moore EM, Mander AG, Ames D, Kotowicz MA, Carne RP, Brodaty H, Woodward M, et al; AIBL Investigators. Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):2981-7. doi: 10.2337/dc13-0229. Epub 2013 Sep 5.

El consumo de carne roja aumenta el riesgo de debutar con diabetes tipo 2

Sobre la carne roja (CR) no hemos hablado mucho y menos sobre si su consumo se relaciona con mayor riesgo de diabetes tipo 2 (DM2). Existen metaanálisis y cohortes al respecto que apoyan esta idea. Sin embargo, éstos están realizados sobre la ingesta en un momento dado y no se hace un seguimiento al respecto, cuando en la vida real el comportamiento alimentario va variando con el tiempo. De ahí que sea interesante conocer la variabilidad en la ingesta de CR, los cambios en su consumo para conocer, con fiabilidad, cúal es su relación con el desarrollo de la DM2.
De tres cohortes prospectivas de adultos americanos de ambos sexos del Health Professionals Follow-up Study (HPFS), el  Nurses’Health Study (NHS), y el  Nurses’ Health Study II (NHS II), se  analizaron los datos de la ingesta, de los factores sobre estilos de vida, de la historia clínica, cada 4 años y  todo ello durante un seguimiento de 20 años. Con ello se pudo evaluar la asociación entre los cambios en la ingesta de CR y el riesgo de DM2.
Se propusieron dos escenarios al respecto: en el primer análisis se examinaron los cambios durante 4 años en la ingesta de CR y su relación con la incidencia de la DM2 en los siguientes 4 años de seguimiento. En el segundo análisis, se examinó a largo plazo los efectos de la CR sobre la incidencia de DM2, o sea los cambios en la ingesta de CR desde los primeros 4 años, con la incidencia de la DM2 en los 12 (NHS II) y 16 años (NHS, HPFS) de seguimiento.
Se incluyeron a 26.357 varones (40-75 años) del HPFS (1986-2006), 48.709 mujeres (30-55 años) del NHS (1986-2006) y 70.077 mujeres (25 -42 años) del  NHS II (1991-2007), a los que se les pasaron cuestionarios validados cada  dos años, aunque se analizaron los datos cada 4 años. De éstos se recabó información sobre la dieta, los estilos de vida (tabaquismo, actividad física...) y la aparición de DM2. Dentro de la CR se analizó la carne no procesada (85 gr) de vacuno, cerdo o cordero como plato principal y de las hamburguesas, los sándwiches o los platos combinados de vacuno, cerdo, o cordero. Así, se incluyó entre la carne procesada, el bacón (2 lonchas, 13 gr), el hot dog (45 gr), la salchicha, el salami o la mortadela y otros embutidos (1 pieza, 28 gr),
El análisis se hizo según modelos de regresión con los que calcular los hazard ratios (HR) ajustados por edad, historia familiar, raza, estado civil, consumo inicial de CR, hábito tabáquico, y diversos factores según los estilos de vida.
Durante 1.965.824 personas/año de seguimiento se documentaron 7.540 casos incidentes de DM2. Según el modelo multivariante ajustado a diversas variables confusoras, el incremento del consumo de CR durante un intervalo de 4 años se asoció con un riesgo elevado de DM2 los 4 cuatro años siguientes en cada cohorte (todas las P por tendencia fueron inferiores a 0,001). Si se comparaban con el grupo de referencia, o aquel en el que no hubo cambios en la ingesta de CR, el incremento en la ingesta de más de la mitad (0,5) porciones por día estuvo asociado con un 48%,  HR 1,48 (IC 95% 1,37-1,59) mayor riesgo de DM2 en los 4 años siguientes.  Esta asociación, sin embargo, estuvo modestamente atenuada cuando se ajustaba por el índice de masa corporal (IMC) y la ganancia reciente de peso HR 1,30 (IC 95%,1,21-1,41). 
Por el contrario, la reducción en la ingesta de CR en más de 0,5 porciones por día de la situación basal de los primeros 4 años de seguimiento, se asoció con un 14%, HR 0,86 (IC 95% 0,80-0,93) de reducción del riesgo de DM2 durante los años siguientes.
Concluyen, que el incremento en la ingesta de CR con el tiempo se asocia con un riesgo elevado de debutar como DM2, aunque esta asociación estaría en parte mediada por el aumento del peso.
Reducir la ingesta de CR sería beneficioso en términos de salud en lo que respecta a la prevención de la DM2.


Pan A, Sun Q, Bernstein AM, Manson JE, Willett WC, Hu FB. Changes in red meat consumption and subsequent risk of type 2 diabetes mellitus: three cohorts of US men and women.
JAMA Intern Med. 2013 Jul 22;173(14):1328-35. doi: 10.1001/jamainternmed.2013.6633.


La inercia clínica se da en un 33,2% de los pacientes con diabetes tipo 2


Seguimos con la inercia clínica (IC). No hace mucho ya hablamos de ella a propósito de un estudio realizado en UK. Ahora traemos aquí uno español realizado por compañeros nuestros.
En los estudios publicados hasta la fecha se muestra como en general el retraso en el cambio o intensificación del tratamiento (IT) cuando las personas con diabetes tipo 2 (DM2) no cumplen con el objetivo metabólico es considerable, yendo desde 3 a los 9 años, según las fuentes, cuando la recomendación admitida por las Guías de Práctica Clínica no sería más allá de 3 meses. La IC, como vimos en el anterior post, sería el fenómeno por el cual el médico no reconocería este problema o no  actuaría, o se demoraría en el tiempo, para corregirlo. O sea, sería, en este caso, la falta de intensificación del tratamiento (IT) en el paciente cuando éste no alcanza los objetivos metabólicos (HbA1c) marcados. Estudios previos en USA y Canadá  muestran porcentajes de IC de entre el 52-62,6%.
El objetivo de este estudio es evaluar el grado de IC en una muestra de individuos con DM2 controlados en centros de atención primaria (AP) de Cataluña (España).
Se trata de un estudio descriptivo trasversal sobre una muestra aleatorizada y representativa de 52 centros de AP de Cataluña (1.126.532 habitantes, 16% de la población)  en el 2007, sobre personas (30 por centro) con DM2 registradas al menos 6 meses antes, en los que evaluar la IC. Todos los datos fueron extraídos del sistema de registro electrónico de médicos que participan en el programa del GEDAPS de Cataluña. Se definió  a  la IC, como el fallo en  la IT (incremento de dosis o cambio de antidiabético) en individuos con DM2 que su HbA1c fuera superior a 7%.
De un total de 2.783 individuos (51,3% varones con edad media de 68 ±11,5 años), con una duración de 7,1 ±5,6 años, una HbA1c media de 6,8 ±1,5%, 997 (35,8%)  tuvieron una HbA1c superior al 7%. La IT se realizó en el 66,8% de los pacientes, consistiendo en un incremento de la dosis en el 40,5%, la adicción de otro antidiabético oral (ADO) en el 45,8%, o la iniciación del tratamiento con  insulina en el 3,7%. La HbA1c media entre los de la IT frente a los que no, fue de 8,4% (±1,2) frente al 8,2% (±1,2), P inferior a 0,05. Con ello, la IC se detectó en el 33,2% de los pacientes, disminuyendo con la complejidad del tratamiento. De tal modo, que se manifestó en el 38,8% de los que estaban solo con cambios en los estilos de vida, en el 40,3% en aquellos con ADO en monoterapia, en el 34,5% en combinación con ADO, en el 26,1% con la insulina en monoterapia, y, finalmente, con un 21,4% de aquellos tratados con insulina en combinación con ADO.
Del mismo modo, la IC disminuía con el incremento en los valores de HbA1c, así, la IC estuvo en un 37,3% entre valores de 7,1-8%, del 29,4% entre 8,1-9%, y del 27,1% cuando la HbA1c era superior al 9%. Por cada unidad de HbA1c la IC decrecía un 47% (OR 0,53). Los cambios en el tratamiento se realizaron cuando los valores medios en la HbA1c estaban 1,4 puntos por encima de los objetivos terapéuticos. 
Como limitaciones a los resultados hay que señalar que se trata de un estudio retrospectivo sobre  pacientes reclutados de listas de médicos motivados en el manejo de los DM2, y que la IC está inseparablemente ligada a la adherencia al tratamiento de los pacientes.
Se concluye que la IC en un tercio de los DM2 con escaso control glucémico es mayor en aquellos  que solo tienen prescrito cambios en los estilos de vida o  ADO en monoterapia.
Enhorabuena a los autores.

Mata-Cases M, Benito-Badorrey B, Roura-Olmeda P, Franch-Nadal J, Pepió-Vilaubí JM, Saez M, Coll-de-Tuero G; on behalf of the GEDAPS (Primary Care Group for the study of Diabetes) of the Catalonian Society of Family and Community Medicine. Clinical inertia in the treatment of hyperglycemia in type 2 diabetes patients in primary care. Curr Med Res Opin. 2013 Sep 6. [Epub ahead of print]


La dieta mediterránea es capaz de disminuir el riesgo de accidente vásculocerebral en personas genéticamente predispuestas


Es conocido que la expresión de nuestra carga genética está íntimamente relacionada con factores externos. Nuestro comportamiento hace que ciertos riesgos genéticos se expresen o no.
El trabajo que comentamos se basa en un subgrupo del estudio PREvención con Dieta MEDiterránea (PREDIMED) que intenta mostrar si la dieta mediterránea (Mediet) modifica la expresión de un gen “Transcription factor 7-like 2 (TCF7L2)”  que está fuertemente relacionado con la diabetes tipo 2 (DM2) y con enfermedades cardiovasculares (ECV). Previamente ya sabíamos por estudios previos de este grupo que ya comentamos, que la Mediet era capaz de prevenir la DM2 y los ECV.  A su vez, este grupo ya demostró que este tipo de dieta fue capaz de reducir la placa carotídea y de mejorar la función cognitiva.
Como sabemos, fue un ensayo clínico (ECA) con diferentes ramas de Mediet más grasas vegetales o dieta hipolipidica. En este caso, el estudio se hizo en 7.018 individuos seguidos durante 4.8 años bajo un modelo multivariante estimando los resultados en hazard ratios (HR) de ECV. En este caso los individuos eran  mayores, tenían DM2 o al menos tres factores de riesgo cardiovascular, tales como hipertensión, dislipemia, obesidad o eran fumadores. Durante ese período se produjeron 262 ECV que  incluyó a 130 accidentes vásculocerebrales (AVC).
Del estudio del DNA de estos individuos se supo que aquellos con la variación genética del TCF7L2-rs7903146 homocigota (dos copias de la variación del gen)  correspondió a un 14% de la población.
En estos, el polimorfismo relacionado con el gen  TCF7L2-rs7903146 estuvo asociado a la DM2
odds ratio (OR) 1,87 (IC 95% 1,62–2,17). Se observó que la Mediet interacciona significativamente con el  TCF7L2-rs7903146, que se expresa en los niveles de la glucosa basal (GB) (P interacción = 0,004). Así, cuando la adherencia a la Mediet fue baja  (menor de 9 puntos)  los individuos homocigotos tuvieron concentraciones de GB mayores (P = 0,001) que aquellos con otras variaciones genéticas. Del mismo modo, cuando la adherencia fue alta (≥9 puntos) este incremento no se observó (P = 0,605). Estos cambios también se observaron en los niveles de colesterol, LDL-colesterol, y triglicéridos (P  inferior a 0,05 para todos ellos).
Cuando la adherencia a la Mediet fue baja, los homocigotos tuvieron mayor riesgo de AVC que aquellos con otras variantes genéticas, HR ajustado incluyendo a los DM2  2,44 (IC 95%  1,26 – 4,72). 
En el mismo sentido, en los sujetos del grupo control hubo una mayor incidencia de AVC, HR ajustada 2,91 (IC 95% 1,36–6,19,  P = 0.006), al tiempo que la intervención con Mediet redujo la incidencia de AVC en los individuos homocigotos, HR ajustada  0,96 (IC 95% 0,49–1,87; P = 0,892 ). 
Concluyen, la Mediet en individuos que genéticamente tienen mayor riesgo de padecer la DM2, no solo es capaz de actuar sobre la GB y los lípidos, sino que es capaz de disminuir el AVC. O sea que la dieta por si sola es capaz de eliminar el riesgo de padecer AVC en personas susceptibles a este tipo de ECV. Sería, por tanto, el primer estudio en que prueba la interacción entre susceptibilidad génetica y dieta en el desarrollo del AVC, algo muy importante.
Muy buenas noticias para la Mediet.

Corella D, Carrasco P, Sorlí JV, Estruch R, Rico-Sanz J, Martínez-González MA, Salas-Salvadó J, Covas MI, Coltell O, Arós F, Lapetra J, Serra-Majem L, Ruiz-Gutiérrez V, Warnberg J, Fiol M, Pintó X, Ortega-Azorín C, Muñoz MA, Martínez JA, Gómez-Gracia E, González JI, Ros E, Ordovás JM.Mediterranean Diet Reduces the Adverse Effect of the TCF7L2-rs7903146 Polymorphism on Cardiovascular Risk Factors and Stroke Incidence: A randomized controlled trial in a high-cardiovascular-risk population.
Diabetes Care. 2013 Sep 16. [Epub ahead of print]


¿Es la HbA1c un marcador de enfermedad renal y cardiovascular en la población general?

Se trata de un estudio español, de compañeros nuestros de Málaga, que en un entorno conocido muestran la posible asociación entre la HbA1c y la enfermedad cardiovascular (ECV) y la enfermedad renal crónica (ERC), algo por otro lado ya estudiado a nivel general en los individuos con diabetes tipo 2 (DM2). La relación entre el síndrome metabólico, la ERC y la ECV ha sido mostrada con independencia de la presencia de DM2 o hipertensión arterial (HTA).
La HbA1c sirve para estimar las concentraciones de glucosa sanguínea hasta tres meses anteriores a su determinación, de modo que permite diagnosticar y controlar la DM2 así como los trastornos del metabolismo glucémico (prediabetes). Niveles altos de HbA1c se relacionan con complicaciones microvasculares, fundamentalmente retinopatía. Si bien es cierto que también se las ha relacionado con la mortalidad en los individuos DM2 y de la de aquellos individuos sin esta alteración glucémica, aunque sin mostrar ésta una linealidad clara.
La microalbuminuria, por el contrario, si que ha mostrado una clara asociación con el riesgo cardiovascular y la función renal.
Por otro lado, la morbilidad y mortalidad cardiovascular no es uniforme según los países, siendo España, en este sentido, distinta. Por ello, es pertinente  investigar las relaciones entre la HbA1c  la ERC y la ECV en una población mediterránea (Málaga).
Se trata, por tanto, de un estudio trasversal, descriptivo derivado del estudio IMAP  (Multidisciplinary Intervention in Primary Care) que incluye una muestra aleatoria y representativa de 2.270 adultos (18-80 años), captados entre enero y junio del 2007, de una área específica de Málaga (29.818 personas) que intenta determinar el punto de corte que mejor se relaciona con la ERC y ECV. La HbA1c fue medida mediante método cromatográfico (Adams A1C, HA-8160, ARKRAY Kyoto, Japan) y estandarizada mediante los criterios del National  Glycohemoglobin Standardization Program. Para el análisis fue dividida en terciles.
Los pacientes se les consideró con DM2 si tenían diagnóstico previo, tomaban medicación al respecto o su HbA1c era ≥48 mmol/mol (≥6.5%). La ECV se determinó según los antecedentes y la tasa de filtrado glomerular (TFG) fue estimada según la ecuación del Chronic Kidney Disease Epidemiology. Se determinó como enfermedad renal cuando la TFG fue inferior a 60 ml/min/1.73 m2 y/o el ratio albumina/creatinina fue ≥33.8 mg/mmol.
Según ésto, tras ajustar con los factores de riesgo tradicionales, valores altos de HbA1c se asociaron claramente con la ERC y la ECV. En este sentido, la personas sin DM2 (HbA1c media 37 mmol/mol, 5,5 ±0,4%) tendrían un comportamiento parecido a los con DM2 (HbA1c media 56 mmol/mol, 7,3 ± 1,4%)  pues el tercil superior de su HbA1c (HbA1c 39 mmol/mol; 5,7%) se asociaría con un perfil ECV y de ERC peor. De tal modo que, los DM2 tendrían hasta dos veces mayor probabilidad de riesgo (odds) de ECV y ERC. Si ambos parámetros se analizaban al tiempo, la HbA1c solo se asoció con los resultados clínicos finales, OR 1,4 (IC 95% 1,1-1,6, P = 0,002).
Hay que destacar que el incremento de la HbA1c en un punto se asoció con incrementos entre el 30-40% de ERC y ECV.
La curva ROC mostró como un nivel de HbA1c de 37 mmol/mol (5.5%) era el valor óptimo en términos de sensibilidad, especificidad, para predecir estos objetivos en esta población.
Se concluye que los niveles HbA1c en la población mediterránea estarían relacionados con la ERC y la ECV, independiente de la condición de DM2 o no. La HbA1c sería, según estos autores, un marcador válido de ECV y de ERC en la población general.

Hernandez D, Espejo-Gil A, Bernal-Lopez MR, Mancera-Romero J, Baca-Osorio AJ, Tinahones FJ, Armas-Padron AM, Ruiz-Esteban P, Torres A, Gomez-Huelgas R. Association of HbA1c and cardiovascular and renal disease in an adult Mediterranean population. BMC Nephrol. 2013 Jul 17;14(1):151. [Epub ahead of print]


¿Es útil el consumo de canela para el control metabólico de la Diabetes tipo 2?

La canela es una especia alimentaria proveniente de un árbol oriental (Cinnamomum verum) que se utiliza en la cocina y en la repostería, en forma de polvo, de cápsulas o de corteza de este árbol. Sus propiedades médicas no son bien conocidas pero se sabe que podría tener un efecto en los niveles glucémicos de los diabéticos que lo consumen.
En este sentido existen ensayos clínicos (ECA), de diversa calidad y con pocos pacientes, que han apuntado esta posibilidad, de ahí que hayamos creído interesante traer a este blog un metaanálisis  que estudiara su acción y su transcendencia en el tratamiento de estos pacientes.  Un metaanálisis anterior (2008) al parecer no llegó a  ningún resultado.
Este metaanálisis publicado a principios de este mes en Annals of Family Medicine intenta estudiar sus efectos en la glucemia y en los niveles lipídicos.
De las bases médicas de MEDLINE, Embase,  y de la Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) hasta febrero del 2012 se hizo una búsqueda de ECA que evaluaran a individuos que consumieran canela y que se pudieran comparar  con grupos control (sin ella). Para ello se buscaron ECA que contuvieran al menos una de las siguientes palabras claves : glycated hemoglobin (A1c), fasting plasma glucose, total cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), o triglycerides. Las diferencias estadísticas se ponderaron según un intervalo de confianza (IC) del 95% y utilizando un modelo de efectos aleatorios.
Según ésto, en  10 ECA estudiados  (20-60 pacientes por estudio) o 543 individuos con dosis de canela entre 120 mg/d a 6 gr entre 4 y 18 semanas,  los niveles de glucemia basal (GB) en ayunas se redujeron   -24,59 mg/dl (IC 95% 40,52 a  -8,67 mg/dl), de colesterol total en -15,60 mg/dl (IC 95% -29,76 a -1,44 mg/dl), de LDL-colesterol  en -9,42 mg/dl (IC 95%  -17,21 a,-1,63 mg/dl), y de los triglicéridos en -29,59 mg/dl (IC 95% -48,27 a -10,91 mg/dl).  La canela incrementó a su vez los niveles de HDL-colesterol en 1,66 mg/dl; (IC 95% 1,09 a 2,24 mg/dl). Sin embargo, a pesar del descenso en la GB no tuvo efectos significativos  en la HbA1c  -0,16%(IC  95%, -0,39%  a 0,02%).
Con todo, y a pesar que hubo un alto grado de heterogeneidad entre los estudios, y que su comportamiento fue beneficioso sobre la glucemia y los lípidos en general, no se pudo demostrar que generara descensos significativos en la HbA1c, o sea en el control metabólico.
La falta de potencia estadística en este aspecto se debió a que los estudios eran demasiado pequeños  para extraer conclusiones válidas. De manera que harían falta más estudios en este sentido para poder dar recomendaciones a nuestros pacientes.
El consumo a largo plazo en altas dosis tiene que evaluarse convenientemente en humanos dado las  propiedades hepatotóxicas (contenido de cumarinas) en animales de laboratorio.

Allen RW, Schwartzman E, Baker WL, Coleman CI, Phung OJ .Cinnamon use in type 2 diabetes: an updated systematic review and meta-analysis. Ann Fam Med. 2013 Sep-Oct;11(5):452-9. doi: 10.1370/afm.1517.

La inercia clínica en intensificación del tratamiento del diabético tipo 2

Este es el tercer post que publicamos sobre la inercia clínica (IC) en relación con el manejo del individuo diabético tipo 2 (DM2).  Fue precisamente un trabajo español publicado en Medicina Clínica de Lopez Simarro F et al que nos abrió los ojos.
El hecho de tratarse la DM2 de una enfermedad crónica que precisará controles y cuidados toda la vida, hace que este tema tenga gran importancia, habida cuenta que el frecuente contacto puede insensibilizar a los profesionales sanitarios delante de los cambios metabólicos que se van produciendo y que se caiga inconscientemente en una rutina que afecte al buen tratamiento de este colectivo. Ésto se ha visto con claridad en personas DM2 en tratamiento con insulina en las que la HbA1c puede mantenerse en rangos inaceptables sin que el profesional haga nada para solucionar el problema. Del mismo modo, análisis retrospectivos en UK muestran como existe una media de 7,7 años antes de iniciar la insulinoterapia en el que la combinación de antidiabéticos orales (ADO) no es capaz de alcanzar un buen control metabólico.
La falta de intensificación del tratamiento (IT) una vez detectado el mal control metabólico y la modificación del tratamiento, o el tiempo que pasa entre la detección del problema metabólico y la IT es lo que se englobaría bajo el concepto de IC.
El trabajo que comentamos trata de las conclusiones sobre la IT en una cohorte retrospectiva de personas con DM2 en tratamiento con ADO y sus controles metabólicos según los patrones de control recomendados por las Guías de Práctica Clínica (GPC) utilizadas en ese país.
Para ello se utilizó las bases de datos de la Clinical Practice Research Datalink (CPRD). La más grande base de datos de mundo en atención primaria (escriben) que incluye  a más de 13 millones de pacientes de UK. Es, por tanto, una base de datos representativa de esta comunidad. En el análisis se incluyó a los DM2 que empezaron con ADO entre enero del 2004 y diciembre del 2006, a los que se les aplicó un seguimiento de las prescripciones hasta abril del 2011 (7,3 años). Se excluyeron los individuos con DM1 y aquellos con tratamiento exclusivo con insulina, y se incluyeron a DM2 con tratamiento de al menos un ADO y sin insulina. Las prescripciones identificaron los episodios de tratamiento (tiempo en días y dosis).
Se incluyeron tratamientos con ADO con un control adecuado durante 6 meses, estratificándose según ADO y se relacionaron con los valores de HbA1c. El objetivo primario fue el tiempo transcurrido hasta la IT desde el “pobre control”, definiendo  a éste en estratos de HbA1c  “≥ 7,0, ≥ 7,5 o ≥ 8 % según cada ADO.
Al final el estudio se hizo sobre 81.573 personas con DM2 en los que se observó que  la IT con la adición de un ADO (50.476) se realizó  a los 2,9, 1,9, 1,6 años en los puntos de corte de HbA1c de ≥ 7,0, ≥ 7,5 o ≥ 8 % respectivamente. Y de más de 7,2, 7,2, o  6,9 años  si tomaban dos ADO (25.600). En los que tomaban insulina junto con ADO (de uno a tres, 5677) la IT media fue de más de 7,1, 6,1, o  6,0 años respectivamente.
En pacientes que tomaban de 1 a tres ADO la media de tiempo entre la iniciación del tratamiento y la IT con ADO o insulina excedió el máximo de seguimiento de 7,2 años del estudio.
Concluyen que existen claros retrasos en la IT en individuos con DM2 con mal control metabólico, existiendo DM2 que esta situación se prolonga durante mucho tiempo antes que se le añada otro ADO o insulina.
Un artículo que da que pensar.

Khunti K, Wolden ML, Thorsted BL, Andersen M, Davies MJ. Clinical Inertia in People With Type 2 Diabetes: A retrospective cohort study of more than 80,000 people. Diabetes Care. 2013 Jul 22. [Epub ahead of print] 

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y el riesgo cardiovascular


La primera impresión que teníamos de los inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) es que éstos podían generar efectos beneficiosos a nivel cardiovascular, sin embargo, hace algún tiempo   ya comentamos de que el ensayo clínico aleatorizado a doble ciego (ECA) SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) en 16.492 pacientes durante una duración media de 2,1 años no había podido demostrar la superioridad del grupo de la saxagliptina sobre el del placebo en la reducción del objetivo compuesto cardiovascular (muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio no fatal (IAM), y accidente vasculocerebral isquémico (AVC)) en pacientes con historia previa cardio-vascular. O viéndolo de otra manera, la  saxagliptina no había sido inferior al placebo en la producción de eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo cardiovascular.
En concreto, según lo que se acaba de publicar, el objetivo compuesto se dio en 613 pacientes del grupo de saxagliptina y en 609 del de placebo, lo que supuso un riego hazard ratio (HR) de 1,00 (IC 95% 0,89-1,12, p= 0,99 para superioridad, y p inferior a 0,001 en no inferioridad de la molécula). En el objetivo secundario (muerte cardiovascular, IAM, AVC, hospitalización por angina inestable,...), ocurrió en 1,059 pacientes con saxagliptina y en 1034 del grupo placebo, HR 1,02 (0,94-1,11 p=0,66), si bien es cierto, algo que sorprende, que más pacientes del grupo de saxagliptina que en el del placebo, fueron ingresados por insuficiencia cardíaca (3,5% vs. 2,8%; HR 1.27; IC 95% 1,07 -1,51; P = 0,007).
No hubo diferencias en las tasas de pancreatitis según los grupos.
En este sentido, acaba de publicarse un estudio sobre otro DPP-4, la alogliptina, que también intenta evaluar los resultados cardiovasculares de esta molécula en 5380 individuos con DM2 que habían tenido un síndrome coronario agudo recientemente. (IAM o angina inestable que requirió hospitalización)  entre 15-90 días  antes de haber sido aleatorizados a la alogliptina o al placebo. De la misma forma, fue un estudio de no inferioridad (margen de 1,3 en el HR) a doble ciego sobre un objetivo compuesto (muerte cardiovascular, IAM no fatal, y/o AVC no fatal) con un seguimiento medio de 40 meses (18 meses de media). El objetivo primario ocurrió en 305 individuos asignados a la alogliptina y a 316 al placebo, con lo que el HR fue de 0,96 (límite superior del IC 95%,  1,16  P inferior a 0,001 para no inferioridad). 
En este estudio tampoco se encontró mayor incidencia de hipoglucemia, cáncer, pancreatitis.
Con ello, podemos afirmar que dichas moléculas no incrementan el riesgo cardiovascular en individuos de alto riesgo cardiovascular, pero tampoco lo mejoran. 
A ambos estudios se puede acceder libremente.

AstraZeneca and Bristol-Myers Squibb Announce Top Line Results for SAVOR-TIMI-53 Cardiovascular Outcomes Trial of Onglyza® (saxagliptin)

Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mozenson O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print]


White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; the EXAMINE Investigators.  Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print]



Actualización de la U.S. Preventive Services Task Force en cuanto al cribado de la enfermedad arterial periférica mediante el índice tobillo-brazo.

El índice tobillo-brazo (ITB) es una de las principales pruebas que utilizamos para detectar la arteriosclerosis subclínica y sobre todo la enfermedad arterial periférica (EAP). Sin embargo, su aplicación en forma de cribado poblacional no está admitido. En individuos con diabetes tipo 2 (DM2) según el American Diabetes Association (ADA), debería realizarse en aquellos con sintomatología de isquemia arterial, y en aquellos  DM2 asintomáticos mayores de 50 años, o en menores de 50 si tienen otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV), como tabaquismo, hipertensión arterial, dislipidemia o un diagnóstico de DM2 mayor de 10 años.
En la población general, según las diversas guías de práctica clínica, se recomienda en mayores de 65 años, o en aquellos entre 50-65 años con algún FRCV especialmente en DM2 y fumadores. En aquellos con arteriosclerosis conocida en otra localización (coronaria, carotídea o renal), o cuando hay síntomas sugestivos de claudicación intermitente, pulsos anormales en extremidades inferiores y/o cuando el riesgo cardiovascular (RCV) es intermedio (Framingham 10-20% o 3-5% SCORE).
Su utilización preventiva podría reducir la morbimortalidad cardiovascular al poder aplicar precozmente tratamientos ad hoc.
En este aspecto, la U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) ha publicado recientemente una revisión sistemática al respecto. En el 2005, la misma USPSTF señaló que el cribado rutinario  de la EAP en atención primaria (AP) (recomendación D) podría servir para reducir los síntomas en las extremidades inferiores, aun siendo la evidencia muy débil en cuanto al beneficio aportado frente a la utilización del cálculo del RCV por las ecuaciones habituales.
En el 2009, la USPSTF se ratificó al no encontrar evidencias que cambiaran el balance riesgo/beneficio del ITB en el cribado de adultos asintomático con el fin de prevenir eventos cardiovasculares (ECV).
La actual revisión de la evidencia (actualización de las recomendaciones del 2005) se fundamentó sobre la capacidad del ITB como predictor de la morbimortalidad por  ECV independientemente de los FRCV incluidos en la tabla de riesgo del Framingham Risk Score (FRS) en adultos asintomáticos. A su vez determinó los beneficios o posibles efectos adversos de tratar a aquellos detectados en cribado mediante ITB.
Así, de las bases de datos médicas MEDLINE y la Cochrane Central Register of Controlled Trials (desde 1996 a  Septiembre del 2012) se recabaron estudios que evaluaran la ITB junto con la FRS y los supuestos comentados.  Se extrajeron y revisaron 4.434 resúmenes y 418 artículos completos, encontrándose, 1 metaanálisis, 14 estudios de cohortes primarias y dos ensayos clínicos –ECA- que evaluaron los beneficios en adultos asintomáticos.
A partir de ahí con metodología de metaanálisis (n= 43.919) se mostró como la ITB podía reclasificar el riesgo de enfermedad coronaria a los 10 años pero sin dar argumentos claros para una reclasificación adecuada (RCA).
Abundando en ello, cuatro estudios de una cierta heterogeneidad mostraron que la magnitud del RCA era probablemente pequeña a la hora de predecir la enfermedad coronaria y los ECV cuando se añadía al FRS. En este sentido, de dos ECA, uno de ellos (n= 3350) mostró como la utilización de aspirina no prevenía los ECV en personas cribadas mediante el ITB al tiempo que podía aumentar el riesgo de eventos hemorrágicos.
Señalan, que existen importantes limitaciones de los ECA que en muchos casos no permiten el cálculo correcto del RCA, y que el riesgo/beneficio esté únicamente aplicado a la aspirina.
Esta actualización de las recomendaciones del USPSTF del 2005 se aplican a adultos asintomáticos sin diagnóstico de EAP, enfermedad cardíaca, enfermedad renal crónica grave o en los individuos con DM, y básicamente concluye (en contra de lo dicho en la del 2005) en la falta de evidencias actuales que permita evaluar el riesgo/beneficio del cribado poblacional de la EAP mediante ITB (declaración 1) y que la utilización de aspirina en el tratamiento de individuos asintomáticos con puntuación baja en el ITB no mejora los resultados de salud e incrementa el riesgo de sangrado.
Esta guía es de acceso libre.

- Moyer VA, on behalf of the U.S. Preventive Services Task Force. Screening for peripheral artery disease and cardiovascular disease risk assessment with the ankle-brachial index: U.S. Preventive services task force recommendation statement. Ann Intern Med. 2013 Sep 3;159(5):I-28. doi: 10.7326/0003-4819-159-5-201309030-00002.

-Lin JS, Olson CM, Johnson ES, Whitlock EP.  The ankle-brachial index for peripheral artery disease screening and cardiovascular disease prediction among asymptomatic adults: a systematic evidence review for the U.S Preventive services task force. Ann Intern Med. 2013 Sep 3;159(5):333-41. doi: 10.7326/0003-4819-159-5-201309030-00007.

Consumo de fruta y riesgo de diabetes tipo 2

El tema de las frutas y la diabetes tipo 2 (DM2) es un asunto controvertido. De un lado son fuente de vitaminas, oligoelementos, antioxidantes y fibra, pero del otro son alimentos con un gran contenido en hidratos de carbono (HC) de absorción rápida, lo que de alguna manera influye en el control metabólico y en la insulinorresistencia. Su relación con la aparición de la DM2 no queda clara pues existen diferencias relativas al tipo de fruta consumida. Incluso de estudios recientes parece desprenderse que su consumo podría retrasar o prevenir la DM2. En este aspecto, el contenido de antioxidantes, fibra...de la fruta podrían modificar su influencia. Por otro lado, el índice glucémico, según el contenido de HC de las frutas y que afectaría a la carga glucémica, sería distinto según las frutas.
El objetivo de este estudio era la de examinar la asociación entre el consumo individual de fruta y el riesgo de debutar con DM2 utilizando los datos de tres estudios sobre cohortes prospectivas realizadas en individuos adultos (sanitarios) de EEUU. A su vez, estimaron el efecto de cambiar el contenido de fruta por el de zumo de fruta con el riesgo de DM2, y la influencia del índice glucémico de las diferentes frutas y el riesgo de DM2.
En éste participaron 66.105 mujeres del Nurses’ Health Study (1984-2008), 85.104 mujeres del  Nurses’ Health Study II (1991-2009) y 36.172 varones del Health Professionals Follow-up Study (1986-2008). Se excluyeron los individuos diabéticos (tipo 1, 2 o antecedente de diabetes gestacional), o aquellos con enfermedades crónica (cardiovasculares, cáncer...) al inicio del seguimiento.
Los participantes de los tres estudios completaron cuestionarios ad hoc enviados por vía postal que incluían aspectos dietéticos cada dos años. A su vez, se evaluó la información antropométrica (peso, altura), de estilos de vida (ejercicio físico, tabaco, vitaminas..), y de enfermedades crónicas.  Los casos incidentes de  DM2 se notificaron directamente por los mismos participantes que se confirmaron por  diversos cuestionarios y pruebas.
 De las  3.464.641 personas /año seguidas, 12.198 desarrollaron una DM2 en el tiempo estudiado.
 Tras ajustar las variables según un modelo estadístico multivariante, según los factores personales y de riesgo nutricional de debutar como DM2, la tasa de riesgo (pooled hazard ratio, HR) de presentar DM2 por cada tres ingestas de frutas entera semanales fue de  0,98 (IC 95%  0,96-0,99). Si se ajusta este riesgo según tipo de frutas consumidas, los HR de debutar como DM2 tras tres consumos de fruta entera semanal fueron de 0,74 (IC 95% 0,66 -0,83) para los arándanos, de 0,88 (IC 95% 0,83-0,93) para uva y uvas pasas, de 0,89 (IC 95% 0,79 -1,01) para ciruela pasa, de 0,93 (IC 95% 0,90-0,96) para manzanas y peras, de 0,95 (IC 95% 0,91 -0,98) para  bananas, de 0,95 (IC 95% 0,91-0,99) para  pomelo, de 0,97 (0,92 to 1,02) para melocotón, ciruela, y albaricoque, de 0,99 (IC 95% 0,95-1,03) para naranjas, de 1,03 (IC 95% 0,96-1,10) para fresas, y de 1,10 (IC 95% 1,02 -1,18) para melón.
Sin embargo, el  HR de la misma fruta pero en consumo de zumo fue de 1,08 (IC 95% 1,05-1,11).
El riesgo de debutar como DM2 varió significativamente según el tipo de fruta consumida (p inferior 0,001 en todas las cohortes).
Lo que si sorprende es que exista una relación inversa según el índice glucémico, por el que las frutas con mayor índice glucémico se relacionaron con menor riesgo de DM2 HR 0,93 (IC 95% 0,91–0,96), mientras que aquellas con un índice glucémico moderado tuvieron un riesgo ligeramente superior  HR 0,94 (IC 95%  0,90 – 0,97).
Concluyen que, aún las limitaciones debidas a errores en la estimación del consumo de fruta y la escasa diversidad étnica de la población estudiada,  el consumo de ciertas frutas tales como ciruelas pasas, arándanos, uva, y uvas pasas en esta cohortes prospectivas se asoció con menor riesgo de presentar una DM2, al tiempo que el gran consumo de melón o de zumo de fruta se asoció con un incremento del riesgo de DM2. 
Con todo, existe una gran heterogeneidad según el consumo individual de fruta y el riesgo de DM2, señalan.
El artículo está en abierto y se puede acceder en su integridad

Muraki I, Imamura F, Manson JE, Hu FB, Willett WC, van Dam RM, Sun Q. Fruit consumption and risk of type 2 diabetes: results from three prospective longitudinal cohort studies. BMJ. 2013 Aug 28;347:f5001. doi: 10.1136/bmj.f5001.


La pérdida de peso reduce la incidencia de diabetes y la mortalidad
Esta vez traemos a colación un estudio próximo y sobre algo que tras los estudio Lookhead se está poniendo en duda. La posibilidad de disminuyendo el peso con el cambio en los estilos de vida en individuos con diabetes tipo 2 (DM2) pueda mejorarse la perspectiva cardiovascular. 
Los estudios epidemiológicos fundamentados en cohortes poblacionales  muestran una gráfica en “U”, entre el incremento del peso y la mortalidad.
En la crisis económica que afectó a Cuba en los 90 (disolución de la Unión Soviética, embargo de EEUU y carencia alimentaria) se observó una reducción en la mortalidad por DM2 y por enfermedad coronaria. Este período se prolongó hasta 1995 (período especial) que produjo  una pérdida media de peso en la población adulta entre 4-5 kg. Tras ello, alrededor del 2000, ha habido una recuperación tímida pero gradual de la economía que se han traducido en cambios en el peso corporal poblacional.
Éste es, por tanto, un estudio transversal ecológico que compara las tendencias epidemiológicas en peso corporal y las  incidencia y prevalencia de la DM2, así como en mortalidad cardiovascular y por cáncer en un intervalo de 30 años en Cienfuegos (Cuba), entre 1960-2010.
Cienfuegos es una bonita ciudad en el sur de Cuba que de origen francés (según leemos), muy bien cuidada, y de gente muy amable, según pudimos experimentar en un viaje que hicimos el año del 50 aniversario de la revolución.
Para ello se utilizaron los datos de  muestras poblacionales en 1991 (1657), 1995 (1351), 2001 (1667), y 2010 (1667) y las encuestas poblacionales de muestras representativas de los años 1995 (14304), 2001 (22851), y 2010 (8031). De ellos, se incluyeron los datos correspondientes al hábito tabáquico, ingesta de energía diaria, actividad física (muestras poblacionales de la ciudad de la Habana en 1987, 1988, 1994 y encuestas en 1995, 2001 y 2010), peso corporal (entre 1980-2010 según encuestas locales), prevalencia incidencia de diabetes (registros poblacionales), y mortalidad (modelos estadísticos según estadísticas vitales).
Según éste, y con todas limitaciones de tratarse de un estudio transversal y ecológico realizado en Cuba (circunstancias específicas), se detectó un rápido descenso de la enfermedad cardíaca alrededor de los años 90 que coincidiendo con una crisis económica se generó una pérdida media de peso de 5,5 Kg. De la misma manera, cambios socioeconómicos en el 1995 generaron un aumento medio de peso ( 33,5% de prevalencia de sobrepeso y obesidad) que se acompañó de un incremento de un 116%  de la prevalencia de DM2 y de un 140% de la incidencia anual de la misma. Concretamente, la prevalencia de DM2 se incrementó suavemente en los 80 (1,5 por 100 habitantes)  al 1997 (1,9 por 100 habitantes), o un incremento de un 26,6%. En una segunda fase, el incremento fue mayor del 1,9 por 100 habitantes (1997) al 4,1 por 100 habitantes en el 2010 (incremento del 115,8%).
A los 6 años de este cambio ponderal la mortalidad por DM2  se incrementó un 49% (de 9,3 muertes por 10.000 habitantes en 2002 a 13,6 muertes en el 2010). En la mortalidad coronaria también hubieron diferentes fases, de modo que entre 1980 y el 1996 se redujo en un 8,8%, tras la crisis se incrementó a un 34,4%  y después del 2002 su reducción fue más suave y parecida a antes de la crisis (7,4%)
Al margen del peso, el hábito tabáquico también cambió, decreció entre el 1980 y el 1990 de 42 al 37% y en los años 2000 del 32 al 24%, lo que considero influyó en la mortalidad.
En mi opinión, con todas las críticas del tipo de diseño de estudio, una experiencia temporal tan larga (1980-2010) en una población de comportamientos y hábitos homogéneos debido a las circunstancias políticas, muestran como existiría una relación entre la pérdida de peso y la mortalidad por DM2 y por enfermedad cardiovascular. De la misma forma, el incremento de peso se traduciría en resultados en sentido contrario.
Este estudio se encuentra en abierto en el BMJ


Franco M, Bilal U, Orduñez P, Benet M, Morejón A, Caballero B, Kennelly JF, Cooper RS. Population-wide weight loss and regain in relation to diabetes burden and cardiovascular mortality in Cuba 1980-2010: repeated cross sectional surveys and ecological comparison of secular trends. BMJ. 2013 Apr 9;346:f1515. doi: 10.1136/bmj.f1515.




¿Influye la temperatura del cocinado en la insulinorresistencia?
Los productos finales de la glicación (AGE) son la consecuencia última de una serie de reacciones no enzimáticas relacionadas con la glicación en presencia de hidratos de carbono. Un tema que conocemos por ser común en la diabetes (DM) pero que puede ocurrir en diversas situaciones y enfermedades. El tema que nos ocupa es que este tipo de productos pueden producirse fuera del cuerpo humano por procesos físicos durante el cocinado de los alimentos e interiormente por el metabolismo normal, la edad o la hiperglucemia...En  este aspecto, el estrés oxidativo debido a la hiperglucemia o hiperlipemia en individuos con diabetes tipo 2 (DM2) haría que este fenómeno estuviera aumentado.
La idea es que el calentamiento de los alimentos a altas temperaturas induce la formación de AGE  que influirían en el metabolismo glucémico en los individuos con DM2. Por otro lado, como sabemos, la ingestión de fructosa puede afectar a la formación endógena de AGE. El propósito de este estudio es, pues, determinar si la adicción de fructosa o de ciertos  métodos de cocinado influirían en la sensibilidad a la insulina en personas con sobrepeso u obesidad.
Se estudiaron a 74 mujeres con sobrepeso u obesidad (IMC 25-40 Kg/m2) entre 20 y 50 años, que fueron aleatorizadas a seguir, o una dieta con alta o baja concentración de AGE durante 4 semanas junto con bebidas de fructosa. Se midieron en ellas la glucemia y las concentraciones de insulina, en ayuno y a las 2 horas en un test de tolerancia oral a la glucosa (SOG), antes y después de la intervención. A su vez, se determinó la HOMA-IR (Homeostasis model assessment of insulin resistance), el test de sensibilidad a la insulina (ISI), las concentraciones de AGE ingeridas y las excretadas  por la orina.
Según éste, tras ajustar por cambios antropométricos la ingesta de dieta con bajo contenido de AGE disminuía la secreción de  insulina en ayunas, y del HOMA-IR, comparado con la dieta con alto contenido en AGE. O lo que es lo mismo, comparando las mujeres que consumieron dietas con bajo contenido de AGE,  aquellas con alto contenido en AGE mostraron niveles mayores de insulina en ayunas, de HOMA-IR (P inferior 0,001) y un ISI menor (P =0,001).
La adicción de fructosa no afecto en este caso a ninguno de los resultados.
La importancia de este estudio es que muestra como las dietas con alto contenido en AGE podrían ser causa de insulinorresistencia, algo que iría en relación con los métodos de cocinado (temperatura a los que son sometidos los alimentos). De la misma forma la ingesta moderada de fructosa no tendría repercusión alguna. Los cambios en el peso corporal sería una limitación importante en las conclusiones.
Dicho de otra manera, cocinar a alta temperatura induciría la formación de AGE y ello sería causa de aumentar la insulinoresistencia a las cuatro semanas en mujeres con sobrepeso. Supongo que harían falta más estudios para trasladar estas conclusiones a modo de recomendaciones de cómo cocinar los alimentos a nuestros pacientes con sobrepeso.

Mark AB, Poulsen MW, Andersen S, Andersen JM, Bak MJ, Ritz C, Holst JJ, Nielsen J, de Courten B, Dragsted LO, Bügel S.Consumption of a Diet Low in Advanced Glycation Endproducts for 4 weeks Improves Insulin Sensitivity in Overweight Women. Diabetes Care. 2013 Aug 19. [Epub ahead of print]

Mayor mortalidad con las sulfonilureas o la rosiglitazona en comparación con la metformina

Un tema recurrente en el que siempre existen conclusiones que nos sorprenden, es el de la mortalidad en los individuos con diabetes tipo 2 (DM2). La irrupción de nuevos fármacos con menos efectos secundarios relacionados con la hipoglucemia ha vuelto a poner sobre el tapete este tema. También la mayor esperanza de vida del individuo con DM2, el mejor tratamiento metabólico y de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) ha contribuido a ello.
Sin embargo, lo que realmente nos preocupa es la relación entre la medicación hipoglucemiante y la mortalidad. En concreto la medicación oral del DM2 teniendo a la metformina (MET) como comparador. Se lamentan que existen ensayos clínicos (ECA) entre sulfonilureas (SU) y la MET pero son de corta duración (menores de 18 semanas), con escasas defunciones y con dosis de tratamientos no acordes con la práctica actual, al tiempo que existen estudios observacionales que muestran que las SU tienen mayor riesgo de mortalidad que la MET. En cuanto a las glitazonas (GTZ), en concreto la rosiglitazona (retirada en Europa), existen ECA  y estudios observacionales que muestran su mayor riesgo cardiovascular (RCV).
Éste se trata de un estudio que compara la mortalidad de individuos con DM2 de las bases de datos del  Veterans Health Administration (VHA) en 2009 que incluye a más de 8.1 millones de personas (retirados del ejército), muchas de los cuales eran DM2. La cuestión que se planteó es si la mortalidad fue diferente entre aquellos veteranos que iniciaron su tratamiento ADO en monoterapia, fuera SU o rosiglitazona frente a la MET.
Los datos que se utilizaron fueron aquellos generados por las prescripciones, la demografía, comorbilidad (códigos ICD-9), y test analíticos entre el 1 de enero del 2003 y el 31 de diciembre del 2009. Se incluyeron los datos de aquellos veteranos que recibieron al menos dos prescripciones consecutivas de SU, MET o rosiglitazona durante un período de 200 días entre el 2004 y el 2009. Los pacientes fueron seguidos hasta la retirada de la medicación, la adicción de otra medicación ADO, muerte o finalización del seguimiento. Dentro las SU  más utilizadas se encontraban la glibenclamida (llamada gliburide en USA y Canadá) y la glipizida.
De 769.126 veteranos que recibieron una prescripción inicial de ADO, 461.214 fueron excluidos según los criterios señalados, y de los 307.192 al final se siguieron a 193.172 individuos (185.360 varones y 7.812 mujeres) con DM2, de los cuales 4.256 (2.2%) murieron durante el seguimiento. En éstos la mortalidad fue mayor con la glibenclamida, hazard ratio (HR) 1,38 (IC 95% 1,27-1,50) o la glipizida, HR 1,55 (IC 95% 1,43-1,67) en comparación con la MET.  Y de la glipizida HR 1,27 (IC 95% 1,01-1,59) en comparación con la rosiglitazona o con la glibenclamida en monoterapia HR 1,12 (IC 95% 1,02-1,23). Hubo un riesgo significativamente más alto (p=0,034) en las mujeres tratadas con rosiglitazona en comparación con la MET,  HR  4,36 (IC 95% 1,34-14,20) que en los varones HR 1,19 (IC 95% 0,95-1,49).
Concluyen, lo conocido, que en adultos diagnosticados de DM2 en monoterapia con ADO, existe mayor mortalidad con la utilización de glibenclamida, glipizida y rosiglitazona cuando se comparan con la MET, y de la glipizida cuando se compara con la rosiglitazona o la glibenclamida, algo que sorprende.
No cabe duda que estos resultados deben ser interpretados con cautela

Wheeler S, Moore K, Forsberg CW, Riley K, Floyd JS, Smith NL, Boyko EJ. Mortality among veterans with type 2 diabetes initiating metformin, sulfonylurea or rosiglitazone monotherapy. Diabetologia. 2013 Jun 25. [Epub ahead of print] 

Los inhibidores de los co-transportadores de la bomba de sodio-glucosa a nivel renal- Una nueva familia en el arsenal terapéutico

La última clase de fármacos antidiabéticos que se han introducido en el arsenal terapéutico de la diabetes tipo 2 (DM2), y que, por lo general, no están incluidos en las principales Guías de Práctica Clínica (GPC), son el grupo de los inhibidores de los co-transportadores de la bomba de sodio-glucosa a nivel renal (SGLT2). Se trata de unos fármacos que reducen la reabsorción de glucosa  en el túbulo proximal renal aumentando con ello la cantidad de glucosa que se pierde por la orina. En el individuo con DM2 la actividad del  SGLT2  genera el 80-90% de la reabsorción de glucosa.
De estos fármacos hemos hablado en otras ocasiones a propósito de la dapagliflozina.
 La historia de estos fármacos es azarosa desde que el comité de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) en el 2011 se manifestara en contra de la dapagliflozina dada el posible aumento del riesgo de cáncer de vejiga (CV) y de mama. La European Medicines Agency (EMA) sin embargo, recientemente ha aprobado dicha sustancia en el tratamiento de la DM2, tanto en monoterapia como en asociación. A su vez, este año la FDA ha aprobado la canagliflozina.
Por ello, este blog ha creído interesante traer a colación un artículo de revisión y metaanálisis sobre lo publicado y no publicado a cerca  de la eficacia y seguridad de estas sustancias, habida cuenta que en breve se introducirán en nuestra práctica habitual.
Para ello se identificaron ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en MEDLINE, EMBASE, y de la  Cochrane Library hasta abril de este año (2013), de asociaciones médicas (ADA, EASD, IDF…) y webs de compañías farmacéuticas y agencias reguladoras (FDA y EMA).
Los ECA analizados comparaban inhibidores de SGLT2 con placebo u otra medicación antidiabética (ADO)  en adultos con DM2 y con una duración entre 12 días y 104 semanas. Dentro de las variables de eficacia se incluyó los cambios en la HbA1c, peso corporal, presión arterial (PA)…En cuanto a variables clínicas, la mortalidad por cualquier causa, cardiovascular,… La información sobre efectos adversos, incidencia de hipoglucemia, hipotensión, cáncer de vejiga, de mama…
Según esto, se encontraron 45 ECA (11.232 individuos) que compararon los inhibidores de SGLT2 con placebo, y 13 ECA (5.175 individuos) con otros fármacos antidiabéticos (6 con metformina, 5 con sitagliptina, y 2 sulfonilureas); todos ellos financiados por la industria farmacéutica. Los inhibidores de SGLT2 incluidos fueron dapagliflozina (21 ECA), canagliflozina (12 ECA), ipragliflozina (8 ECA), empagliflozin (3 ECA), luseogliflozina (2 ECA), tofogliflozin (1 ECA), ertugliflozina (1 ECA), y remogliflozina (1ECA).
En general, en cuanto a la eficacia, los inhibidores de SGLT2 disminuyeron la HbA1c frente al placebo del orden de -0.66% (IC 95% 0,73 a 0,58%) y de – 0,06% (IC 95% -0,18 a -0,05%) si se les comparaba con otros ADO. Así mismo, estos fármacos en comparación con otros ADO mostraron una disminución del peso del orden de -1,8 kg (IC 95% -3,50 a 0,11%) y de la PA sistólica de -4,45  mm Hg (IC 95% -5,73 a -3,18 mmHg).
En cuanto a los efectos secundarios, las infecciones urinarias y genitales fueron más comunes, presentado un odds ratio (OR) de 1,42 (IC 95% 1,06 a 1,90) para las primeras y un OR de 5,06 (IC 95% 3,44 a 7,45), para las segundas. Los resultados sobre las hipoglucemias fueron parecidos a otros ADO y los efectos cardiovasculares y mortalidad no fueron concluyentes. En cuanto a la posibilidad de incremento en la incidencia de CV si se encontró un cierto “desequilibrio” de la dapagliflozina y el grupo control.
El “desequilibrio” se basa en datos proporcionados por las bases de datos de las agencias reguladoras en los que, para 5000 pacientes /año de exposición a dapagliflozina frente a 2350 pacientes/año del comparador (placebo o ADO) se identificaron 9 casos de CV frente a un  caso del placebo, si bien es cierto, que la FDA señaló que no existió potencia estadística suficiente para  confirmar el riesgo.
Algo que al parecer no se ha observado hasta el momento con la canagliflozina (9 ECA y 8000 personas/año), leemos.
Concluyen que los inhibidores de SGLT2 podrían mejorar los objetivos, tanto metabólicos como de otro tipo, en adultos con DM2 a corto plazo, pero quedan incertidumbres sobre su seguridad a largo plazo. 


Vasilakou D, et al Sodium–Glucose Cotransporter 2 Inhibitors for Type 2 Diabetes A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2013;159(4):262-274. doi:10.7326/0003-4819-159-4-201308200-00007


¿Cuál es el intervalo de cribado para prevenir y tratar precozmente las retinopatías diabéticas que amenazan la visión?

Un tema que hemos tratado en diversas ocasiones y que preocupa a los médicos que atendemos a individuos con diabetes (DM) es el de ¿cuál es el intervalo más coste-efectivo para realizar las retinografias de cribado y que con ello no se resienta el riesgo de presentar complicaciones microvasculares?. Y es que la retinopatía diabética –RD- es la primera causa de pérdida de visión en el mundo  y un tercio de los DM tienen RD (llegando al 43% en países como China). De éstos,  un tercio tendrían una RD que amenazaría la visión (RDAV), dentro las que se incluiría la RD proliferativa y el edema macular.
A los 20 años del diagnóstico la mayoría de los individuos con diabetes tipo 1 (DM1) y el 60% de aquellos con diabetes tipo 2 (DM2) ya tendrían algún grado de  RD.
La importancia de la RDAV se encontraría en que una vez que aparece la evolución es rápida e impredecible.
Como sabemos, dentro de los riesgos de desarrollar RD se encontraría la duración de la DM, la hiperglucemia mantenida, la hipertensión, y la dislipemia
Se trata, por tanto de una revisión sistemática de la  literatura utilizando los sistemas de búsqueda de
PubMed y de EMBASE hasta diciembre del año pasado (2012) sobre evaluaciones de programas de cribado, modelos sobre la historia natural de la RD y estudios de coste-efectividad ad hoc. De ellos, se buscó aquellos que evaluaran la incidencia y/o la prevalencia de la RDAV en relación con la frecuencia de cribado, con la finalidad de dar recomendaciones al respecto.
Para ello, se incluyeron 25 estudios de gran heterogeneidad. De estos, 15 fueron evaluaciones de programas de cribado, 3 ajustados a la historia natural de la RD y 7 estudios sobre modelos económicos que estudiaban los intervalos de cribado.
En programas de cribado de RD se evaluaron entre 1 y 4 años en individuos con DM sin retinopatía en el momento de la inclusión; en éstos, la tendencia que se encontró fue que intervalos de 2 años  en individuos sin RD al inicio no suponían mayor incidencia de riesgo de RDAV. 
En modelos económicos y no económicos con los que evaluar intervalos de cribado entre 1-5 años  encontraron evidencias a favor de intervalos mayores al año e inferiores o iguales a los dos años.
Por ello, el intervalo bienal sería seguro y coste-efectivo en DM sin RD. En el caso, sin embargo, que existiera una RD previa el intervalo sería inferior al año.
Concluyen, lo que ya hemos hablado en otras ocasiones, que un intervalo de 2 años sería seguro y coste-efectivo para DM sin RD previa, y menor al año si ésta existiera previamente. 

Echouffo-Tcheugui JB, Ali MK, Roglic G, Hayward RA, Venkat Narayan KM.Screening intervals for diabetic retinopathy and incidence of visual loss: a systematic review. Diabet Med. 2013 Jul 2. doi: 10.1111/dme.12274. [Epub ahead of print]


Nueva actualización de la Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC).

Nueva actualización de la Guía de Práctica Clínica (GPC) sobre la hipertension arterial (HTA) de la  Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension  y de la European Society of Cardiology (2013 ESH/ESC) sobre las GPC de estas sociedades correspondientes a los años 2003 y 2007, o sea tras 6 años del último documento.
La 2013 ESH/ESC hace una puesta a punto de las nuevas evidencias dando recomendaciones al respecto con sus niveles de evidencia. Se han actualizados aspectos relativos a la automedida de la presión arterial (AMPA) y la monitorización ambulatoria  de la presión arterial (MAPA); el pronóstico de la presión arterial nocturna (PAN), la hipertensión clínica aislada (o de “bata blanca”) y la hipertensión enmascarada; la importancia de la integración de la  PA, los factores de riesgo cardiovascular, complicaciones asintomáticas de los órganos diana (COD) y la valoración del riesgo cardiovascular (RCV); pronóstico de las COD, incluido el corazón, circulación venosa, riñón, ojo y cerebro; el riesgo del sobrepeso y  del índice de masa corporal (IMC) en la HTA…hasta llegar a las evidencias sobre los objetivos en el control de la PA, unificando la PA sistólica ( inferior a 140 mmHg) tanto en pacientes de alto como de bajo riesgo. En este aspecto, el punto de corte entre normotensión e HTA estaría en la relación entre ésta y los eventos cardiovasculares y renales, manteniéndose los valores de la 2007 ESH/ESC en la que se define HTA por encima de 140mmHg en TA sistólica y  de 90mmHg en TA diastólica.
Esta GPC desde 1994 postula recomendaciones para la prevención de la enfermedad coronaria del corazón en base a la cuantificación del RCV global, manteniéndose este concepto en las GPC  2003 ESH/ESC  y de la 2007 ESH/ESC. Y es que, según la GPC, el objetivo último de la reducción de la HTA es la reducción del riesgo de los eventos cardiovasculares mayores (infarto de miocardio, ICTUS, insuficiencia cardíaca, y muerte cardiovascular) avaladas básicamente por las evidencias de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y metaanálisis ad hoc. En este aspecto se percatan de la relatividad de las conclusiones de los ECA, a la limitada temporalidad de éstos y que obliga a considerar que los beneficios de la reducción de la HTA se mantienen a lo largo del tiempo. 
Según esta GPC se obliga a utilizar fármacos antihipertensivos desde la HTA de grado 1 en ausencia de COD (aún las limitadas evidencias al respecto y que ya comentamos en relación a la Cochrane Collaboration), cuando el resto de medidas no farmacológicas han fracasado. En el anciano, aún cuando en la 2007 ESH/ESC recomendaban tratar este nivel de HTA  independientemente de la edad, son conscientes que los ECA muestran beneficios cuando la TA es superior a 160 mmHg.
Ciñéndonos a nuestro tema, que es la diabetes tipo 2 (DM2), encuentran evidencias (2 ECA) cuando las reducciones de la TAD están entre 80-85 mmHg, pero no cuando la TAS se encuentra por debajo de 130 mmHg (que iría a favor de las recomendaciones del ADA de este año, y modificaría las anteriores recomendaciones de mantener la TA por debajo de 130/080 mm Hg).

Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redón J, Zanchetti A, Böhm M, Christiaens T, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013 Jul;31(7):1281-357. doi: 10.1097/01.hjh.0000431740.32696.cc.


La EMA anuncia que no existen nuevas evidencias que relacionen los derivados incretínicos con patología pancreática

La  European Medicine Agency’s Committee for Medicinal Products for Human Use (EMA) ha salido a la palestra tras la polémica mediática desatada a raíz de los trabajos de Butler PC et al y de Singh S et al de los que hicimos eco y ha manifestado que los resultados no justificarían los temores expresados. Por un lado, se asociaba la utilización de análogos de los GLP-1 con pancreatitis y metaplasia de los conductos pancreáticos según el estudio anatomopatológico de una muestra pequeña de individuos con o sin diabetes tipo 2 (DM2) fallecidos de causas diversas. A éste el comité de la EMA achaca defectos metodológicos que generaron sesgos debidos a la edad, género, duración de la enfermedad y tratamientos concomitantes entre los diversos grupos. 
Así mismo, el comité de la EMA revisó los datos clínicos y no clínicos disponibles (a partir de ensayos clínicos o documentados espontáneamente) hasta el momento y señala que deben interpretarse con cautela, y en este momento no encuentra cambios con respecto al riesgo de efectos pancreáticos asociados a la terapia mediante análogos de los GLP-1.
En lo que más preocupa, que es el cáncer de páncreas, no hay nuevos datos que indiquen un aumento del riesgo, sin embargo, señalan, que como los números son tan pequeños es difícil hacerse una idea clara y dar conclusiones. De modo que existe una vigilancia estrecha de este problema y se encuentran pendientes de dos estudios independientes al respecto, uno de los cuales concluirá el año que viene. Esta iniciativa está en relación a otras tomadas por la FDA que a raíz del estudio de  Singh S et al tomo a partir de abril.
El estudio de  Singh S et al tuvo el objetivo de si las terapias incretínicas (concretamente exenatide y sitagliptina) se asociaban con un riesgo aumentado de pancreatitis. Para ello se diseño un estudio retrospectivo caso-control de base poblacional en base a bases de datos administrativas provenientes de EEUU entre 2005 y 2008. Se identificaron a individuos con DM2 entre 18-64 años (media 52 años, 57.4 varones) de los cuales 1269 fueron ingresados por pancreatitis aguda y 1269 fueron utilizados como controles de las mismas características (sexo, edad, complicaciones…). Según éstos los casos tuvieron más hipertrigliceridemia (12,92% frente a 8,35%),  hábito enólico (3,23 frente a 0,24%), litiasis biliar (9,06 frente a 1,34), tabaquismo (16,39 frente a 5,52%), obesidad (19,62 frente a 9,77%), cáncer biliar o pancreático (2,84 frente a 0%), u otras neoplasias (29,94 frente a 18,05%).  Tras ajustar por posibles variables confusoras y la utilización de metformina, las terapias incretínicas se  habían utilizado recientemente (30 días) generaban un riesgo relativo en forma de odds ratio de 2,24 (IC 95% 1,36-3,68) y hasta los 2 años de 2,01 (IC 95% 1,37-3,18) de pancreatitis aguda frente a los que no las utilizaron. Con ello concluyeron que la utilización de sitagliptina y/o exenatide se asociaba a mayor probabilidad de ingreso hospitalario por pancreatitis,
La EMA, sin embargo, no considera suficientes estos datos para dar recomendaciones al respecto. En este aspecto, acabamos de saber que la FDA americana asentiría con estas apreciaciones.

Butler AE, Campbell-Thompson M, Gurlo T, Dawson DW, Atkinson M, Butler PC. Marked Expansion of Exocrine and Endocrine Pancreas with Incretin Therapy in Humans with increased Exocrine Pancreas Dysplasia and the potential for Glucagon-producing Neuroendocrine Tumors.
Diabetes. 2013 Mar 22. [Epub ahead of print]

EMA announcement.

Singh S, Chang HY, Richards TM, Weiner JP, Clark JM, Segal JB.Glucagonlike peptide 1-based therapies and risk of hospitalization for acute pancreatitis in type 2 diabetes mellitus: a population-based matched case-control study. JAMA Intern Med. 2013 Apr 8;173(7):534-9. doi: 10.1001/jamainternmed.2013.2720.

Report: FDA comfortable with EMA's diabetes conclusions

¿Cuánto dura la remisión de la diabetes tipo 2 tras la cirugía bariátrica?

De la cirugía bariátrica (CB) hemos hablado infinidad de veces. Los estudios recientes, al contrario de los antiguos, se plantean objetivos más ambiciosos, del tipo regresiones de la diabetes tipo 2 (DM2), mortalidad, eventos cardiovasculares...dado que las series estudiadas llevan mucho más tiempo.
Con respecto a la regresión de la DM2 (RDM2) se han publicado cantidad de estudios, encontrándose una RDM2 del 78,1% según diferentes técnicas quirúrgicas. Comparando estas técnicas quirúrgicas con las modificaciones de los estilos de vida, incluyendo disminuciones del índice de masa  corporal (IMC) por debajo del alcanzado con la CB, muestran que la CB tiene mejores resultados en el control metabólico, la RDM2, reducción de factores de riesgo cardiovascular (FRCV)...lo que indicaría que podrían existir otros mecanismos beneficiosos de la CB al margen de la pérdida de peso y de la disminución en la ingesta de alimento.
Sin embargo, existen evidencias que indicarían que la RDM2 no sería permanente en el tiempo. Así, el ya comentado Swedish Obese Subjects study sobre 4000 obesos que recibieron o tratamiento no quirúrgico o CB, mostró que el 72% tuvieron una RDM2 a los dos años de la CB, pero solo el 36% mantuvo esta condición a los 10 años de seguimiento. En este aspecto la duración de la DM2 previa a la CB, el mal control metabólico, y la utilización de insulina se relacionaría con una baja probabilidad de RDM2, como vimos en uno de los estudios del Action for Health for Diabetes (Look AHEAD). Al tiempo que la edad avanzada, la condición de ser mujer, la utilización de insulina o la ganancia de peso con el tiempo fueron predictores significativos de recurrencia.
El estudio que comentamos investiga, en una cohorte retrospectiva la duración de la RDM2 y la incidencia en la recaída en DM2 en aquellos sometidos a CB del tipo bypas gástrico Y de Roux (RYGB) en una amplia población de EEUU (tres sistemas: HealthPartners (HP) (Minnesota), Kaiser Permanente Northern California (KN), and Kaiser Permanente Southern California (KS))  entre los años 1995 y 2008. Los objetivos fueron, las tasas de remisión tras la CB y las tasas de recaída en aquellos que inicialmente generaron una RDM2, y cuáles fueron los predictores de cada uno de ellos.
Se definió RDM2 parcial cuando concurrieron la no necesidad de medicación con una glucosa basal en ayunas (GBA) inferior a 126 mg/dl y/o HbA1c inferiores a 6.5% a los 90 días después de la finalización de la medicación. Y RDM2 completa si además de la no necesidad de medicación la GBA se mantuvo inferior a 100 mg/dl y/o la HbA1c  inferior a 6.0% tras 90 días de la finalización de la medicación. La recaída en DM2 se definió con una o más de las siguientes condiciones;  necesitar medicación antidiabética, o que una o más mediciones tuvieran HbA1c superiores a 6,5% y/o GBA superiores a 126 mg/dl.
De los 4.434 individuos  (77.1 % mujeres con una edad media de 49.6 años)  con DM2 no controlados, o controlados por su medicación, que se les había realizado una CB en forma de RYGB (55.5% cirugía abierta, 44.5% laparoscopica), el 68.2% (IC 95% 66-70%) tuvieron una RDM2 completa en los siguientes 5 años a la CB. Sin embargo, de estos el 35.1% (IC 95%, 32-38%) recayeron en su DM2 dentro estos 5 años. La duración media de la RDM2 fue de 8,3 años. Los predictores de la RDM2 completa y de la recaída fueron un mal control metabólico previo a la CB, utilización de insulina, y presentar una DM2 de larga duración.
Concluyen que el by pass RYGB dentro de la CB se asocia con una remisión de la DM2 en la mayoría de los individuos adultos obesos con DM2, aunque un tercio de estos recaen en los 5 años siguientes a la RDM2 inicial. 

Arterburn DE, Bogart A, Sherwood NE, Sidney S, Coleman KJ, Haneuse S, O'Connor PJ, Theis MK, Campos GM, McCulloch D, Selby J.A multisite study of long-term remission and relapse of type 2 diabetes mellitus following gastric bypass. Obes Surg. 2013 Jan;23(1):93-102. doi: 10.1007/s11695-012-0802-1.



Nueva Guía y algoritmos de tratamiento de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE)

Se acaba de publicar on line la Guía de Práctica Clínica (GPC) con sus correspondientes algoritmos de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) para el manejo y tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). La anterior ya fue comentada en el 2011 en este mismo blog, y correspondiente a una segunda parte de la publicada en el 2009, exclusivamente dirigida al tratamiento glucémico y el documento del 2008 correspondiente a la prediabetes. 
La presente fue presentada entre marzo y abril en Endocrine Practice y tenía como hecho sobresaliente la incorporación de capítulos sobre la prediabetes, obesidad y el manejo de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV). Esta versión on line, y de libre acceso,  dispone de 7 algoritmos en color al final de la misma correspondientes a cada uno de los capítulos tratados. Éstos son muy interesantes de cara a hacer presentaciones en los centros. Los capítulos van desde el tratamiento de las complicaciones en pacientes con sobrepeso u obesidad, la prediabetes, objetivos glucémicos, algoritmo de control glucémico, de introducción e intensificación del tratamiento insulínico, de manejo de los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular y sobre particularidades de la medicación antidiabética.
Todo ello manteniendo las líneas actuales de individualizar los objetivos (6.5% de HbA1c al inicio en individuos sanos, y superior a ésta,  según comorbilidad y riesgo de hipoglucemias), algo que diferencia a las anteriores versiones;  enfatizar la modificación de los estilos de vida y de evitar la hipoglucemia y la ganancia ponderal.
En cuanto a la medicación más deseable y segura en monoterapia se visualiza en verde (metformina, análogos GLP-1, inhibidores de los DPP-4, y los inhibidores de las alfaglucosidasas). En cambio, se visualiza en amarillo los inhibidores de las  SGLT2, las glitazonas y las sulfonilureas, entendiendo que en su uso se deben tomar precauciones. A partir de aquí, se plantean las distintas combinaciones en doble o triple terapia a partir del umbral del 7.5% de HbA1c, y éstas o /y insulinoterapia a partir del 9%.
En este documento, como ya hemos adelantado, se incluyen los algoritmos para el manejo y tratamiento de la tensión arterial y del control lipídico.
Todo muy didáctico y en la línea de esta sociedad de utilizar todo lo disponible sin tener en cuenta criterios de coste-eficacia.

GPC de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE)-2011 

Endocr Pract. 2013;19:327-336. Guideline 


Nuevas – o viejas-recomendaciones de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) en el 2º y 3º escalón de tratamiento.

Como ya detallamos en su día, en agosto del 2010 la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) publicó una revisión sistemática en forma de metaanálisis evaluando la eficacia y seguridad de los fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) en el momento que la metformina (MET) en monoterapia fallaba y se tenían que adjuntar a ésta.  En éste se señalaba (algo que ya se ha mostrado en otros análisis) que no existían excesivas diferencias en eficacia (según % de cambio en la HbA1c) entre los distintos antidiabéticos pero sí en los efectos secundarios, tales como la hipoglucemia o el aumento de peso.  Otro aspecto a tener en cuenta y que se analizó en un documento posterior es la diferente coste-efectividad de las distintas alternativas en el 2º escalón de tratamiento, mostrando como las sulfonilureas (SU) continuaban siendo el grupo terapéutico más coste efectivo, recomendando, por tanto, este grupo de primera elección cuando la MET fallaba.
A partir de aquí, hubo otra revisión (que también comentamos) en el 3º escalón cuando la MET + SU fallaban. De igual forma que en el 2º escalón, al añadir insulina, inhibidores de la dipeptidyl peptidasa-4 (DPP-4), análogos del glucagon-like peptido-1 (GLP-1) y glitazonas (TZD) a estas combinaciones se producían parecidas y significativas reducciones de la HbA1c. Algo que no ocurría con las meglitinidas y las alfaglucosidasas. En este escalón, el problema surgió en los efectos secundarios, sean hipoglucemias o aumentos de peso.
Dado el tiempo transcurrido la CADTH ha actualizado la revisión sistemática evaluando la eficacia, seguridad y coste-efectividad de los tratamientos en el 2º y 3º escalón.
Según este documento el Canadian Drug Expert Committee (CDEC), señala que todos los antidiabéticos han demostrado parecidas reducciones de la HbA1c y por ello recomienda que se añada la SU a la MET en la mayoría de los casos de individuos con DM2 que la MET no es capaz sola de controlar la HbA1c, dado  que hoy por hoy es la más coste-efectiva. 
Así, mismo en el 3º escalón la CDEC recomienda añadir  insulina NPH (protamine Hagedorn) a la MET con SU, pues serían la estrategia más coste-efectiva en la mayoría de los pacientes cuando esta combinación es insuficiente para mantener un control metabólico correcto. 
En el caso que no se pudiera utilizar la insulina en el 3º escalón, la CDEC recomienda añadir un  inhibidor de los DPP-4.
En fin, nada nuevo pero importante para recordarnos cuál es la realidad en la que nos encontramos.

-Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). CADTH Therapeutic Review Clinical Review: Third-Line Therapy for Patients with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled with Metformin and a Sulfonylurea August 2010

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Second-Line Therapy for Patients With Diabetes Inadequately Controlled on Metformin: A Systematic Review and Cost-Effectiveness Analysis. August 2010

CADTH Optimal use report optimal Use Recommendations for Second- and Third-Line Therapy for Patients With Type 2 Diabetes. Volume 3, Issue 1D July 2013


La ingesta de carbohidratos refinados influye en el comportamiento alimentario

Cada vez se habla más de la calidad de la dieta que de las calorías  consumidas. Las dietas hipoglucídicas o hiperproteicas, frente a las dietas equilibradas serían el paradigma de este hecho al mostrar parecidos resultados a largo plazo pero diferencias sustanciales al inicio de las mismas.
Comentamos en este post el hecho de que la composición de la dieta puede influir en el comportamiento del individuo frente a la ingesta.
En este caso se examina el efecto del índice glucémico (IG) de los alimentos sobre la actividad cerebral en el período postprandial tras el intervalo entre dos comidas.
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) y ciego de diseño transversal sobre una pequeña muestra de 12 individuos varones con sobrepeso u obesidad de entre 18-35 años a los que se les dio a ingerir  alimentos con alto (84%) o bajo IG (37%) manteniendo las calorías, los macronutrientes, la apariencia de los alimentos, el sabor, el olor y la textura en dos ocasiones, sin conocer por tanto cual correspondía a cada grupo.
El objetivo primario fue la medición del flujo sanguíneo cerebral en estado basal de actividad cerebral,  utilizando un sistema sofisticado de resonancia magnética funcional y  a las 4 horas tras la ingesta. La hipótesis inicial fue que la actividad cerebral debería aumentar en ciertas zonas cerebrales relacionadas con el comportamiento alimentario, la recompensa y el deseo (craving),  tras la ingesta de dietas con alto IG.
Según ésto, el incremento en la concentración glucémica venosa fue entre 2-4 veces mayor a las 4 horas de la ingesta de alimentos con  mayor IG  que con menor IG (p= 0,0001), seguido de una caída de la concentración de glucosa a las 4 horas tras la ingesta (5,30 ± 0,16 frente a 4,70 ± 0,14 p= 0,005).  Al tiempo que se elevaba la sensación de hambre (p= 0,04) en ese momento y que se correspondía con un aumento de la actividad cerebral (8,2% de diferencia relativa en el flujo sanguíneo cerebral) en áreas específicas cerebrales derechas (p = 0,0006) (núcleo acumbeus) y que se extendían a otras áreas como el núcleo estriado y el área olfatoria.
Concluyen que con una dieta isocalórica la ingesta de alimentos con alto IG frente a bajo IG, disminuye las concentraciones plasmáticas de glucosa entre las comidas, incrementándose la sensación de hambre asociada a la estimulación de ciertas zonas cerebrales asociadas con el deseo y la recompensa en el período postprandial que influía en el comportamiento frente a la siguiente comida.
Lo que apoyaría la idea de que la ingesta de  carbohidratos refinados independientemente de las calorías consumidas pueden tener influencia con la adicción a los alimentos en ciertas personas susceptibles (obesos, individuos con sobrepeso).
Con todo se trata de un estudio muy modesto que sugiere una línea de investigación muy esperanzadora.

Lennerz BS, Alsop DC, Holsen LM, Stern E, Rojas R, Ebbeling CB, Goldstein JM, Ludwig DS.
Effects of dietary glycemic index on brain regions related to reward and craving in men.
Am J Clin Nutr. 2013 Jun 26. [Epub ahead of print]

Suspensión de la fase III del Aleglitazar. El final de una familia

El  alegitazar (ALE) es un agonista de los PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor agonist) con especial afinidad por los receptores PPARα y PPARγ y que se encontraba en fase III para su comercialización en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2).
Leemos, sin embargo, que los tres estudios que estaban en marcha por parte del laboratorio investigador previos a la comercialización de esta sustancia han sido suspendidos debidos a sospechas en la seguridad de este fármaco.
El principal interés del ALE en esta fase se encontraba en poderlo prescribir en individuos DM2 con síndrome coronario agudo.
Los receptores PPARγ y PPARα, como ya sabemos por las glitazonas (agonistas PPAR-γ), están estrechamente relacionados con el metabolismo glucémico y lipídico al actuar sobre la insulinorresistencia; de ahí que la ALE se desarrolló para poder influir en estos dos niveles, y con ello en individuos con algo riesgo cardiovascular. En estudios preclínicos se observó que el ALE incrementaba las HDL- colesterol (HDL-c) y disminuían las LDL- colesterol (LDL-c) en el plasma, lo que eran buenos augurios. En fases I y fases II en individuos con DM2 el ALE mostró mejores resultados glucémicos que la pioglitazona (un agonista PPARγ), al tiempo que mejoraba los niveles de lípidos y de los marcadores cardiovasculares de la inflamación y coagulación. Al mismo tiempo los efectos secundarios de las glitazonas, tales como edemas o aumento de peso, fueron menos acusados en la ALE. De sus efectos sobre el hueso nada se sabía.
Por otro lado, se sabe que el efecto agonista sobre PPAR-α es el que realizan los fibratos aumentando las HDL-c y reduciendo los triglicéridos.
Los glitazares, por tanto, serían a priori unos buenos fármacos para los individuos con DM2 dado su mecanismo hipoglucémico y al actuar sobre la dislipemia diabética.
En la fase II  se estudiaron sus efectos sobre la función renal, y en la fase III, que ha sido suspendida, se dirigió a individuos con DM2 con eventos cardiovasculares previos.  Lo que se intentaba demostrar es que el ALE era capaz de disminuir los objetivos cardiovasculares del tipo muerte cardiovascular, infarto de miocardio o enfermedad cerebrovascular en pacientes con DM2 y enfermedad coronaria (estudio ALECARDIO, 7.228 individuos con DM2 y enfermedad coronaria). Un objetivo, por otra parte, muy ambicioso. De haber demostrado este objetivo hubiera sido el primer antidiabético capaz de actuar directamente sobre las complicaciones macrovasculares del  individuo con DM2. Sin embargo,  aunque genera efectos beneficiosos a nivel lipídico no ha podido demostrar que estos se traduzcan en la reducción de eventos cardiovasculares.
Por otro lado, dentro de los efectos secundarios evaluados se encontraban, las fracturas óseas, insuficiencia cardíaca, y el sangrado gastrointestinal. Unos efectos adversos debían ser compensados suficientemente por los otros efectos beneficiosos a nivel cardiovascular para que el balance fuera positivo, algo que al parecer, no se ha demostrado.
O sea no solo se trataba de mostrar la efectividad de fármaco, si no de demostrar la superioridad y la seguridad del mismo.
En fin, una mancha más en esta desgraciada familia de los agonistas PPAR, tras la desaparición de la rosiglitazona en Europa (2010) y su restricción en la comercialización en EEUU, los problemas de comercialización de la pioglitazona en algunos países (retirada en la India), la retirada de los otros glitazares en estudio, como el muraglitazar (aumento del riesgo cardiovascular) y del tesaglitazar (problemas renales), ambos en el 2006.

Lecka-Czernik B. Aleglitazar, a dual PPARα and PPARγ agonist for the potential oral treatment of type 2 diabetes mellitus. IDrugs. 2010 Nov;13(11):793-801.

Cavender MA, Lincoff AM.  Therapeutic potential of aleglitazar, a new dual PPAR-α/γ agonist: implications for cardiovascular disease in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiovasc Drugs. 2010;10(4):209-16. doi: 10.2165/11539500-000000000-00000.

Wilding JP. PPAR agonists for the treatment of cardiovascular disease in patients with diabetes. Diabetes Obes Metab. 2012 Nov;14(11):973-82. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01601.x. Epub 2012 Apr 23.


Declaración sobre los determinantes socioecológicos en el riesgo de diabetes tipo 2 y la prediabetes

Un tema distinto con el que romper la tendencia de hablar siempre del tratamiento y de los efectos de éste. Se trata del tema de los determinantes socioecológicos en el riesgo de presentar la prediabetes (PRED) o la diabetes tipo 2 (DM2). La visión socioecológica va mucho más allá de la perspectiva individual, yendo a buscar las influencias socioeconómicas, familiares, sociales, laborales que en el marco comunitario condicionan el comportamiento individual. Y es que la DM2 en el 2011 afectó a 366 millones de personas y 4,6 millones de éstas murieron por esta causa, considerándosela por ello un importante problema de salud pública. 
La International Diabetes Federation estima que en el 2030 la prevalencia de la DM2 se elevará al menos un 43%, o sea que afectará a 552 millones de personas en el mundo.
Este documento, utilizando la metodología de aquel realizado para entender la obesidad en la infancia por el Institute of Medicine, proporciona un buen marco para comprender los determinantes que influyen en el riesgo de debutar con la DM2.
En noviembre del 2012 el comité de prevención de la  American Diabetes Association (ADAPC) se propuso revisar la evidencia existente en los factores socioecológicos relacionados con el incremento de la PRED y de la DM2 y redactar una conclusiones sobre ello. Es, por tanto, una declaración científica que intenta evaluar el papel de los factores sociales y ambientales  en la actual epidemia de DM2. Son conscientes de que en EEUU un tercio de los adultos, y entre el 16-18% de los jóvenes son obesos, frente a un 5-6% de estos de hace 3 décadas. El incremento de las tasas de DM2 están fuertemente relacionadas con el incremento de la obesidad, y suponen en ese país el 8.3% de la población; de la misma manera el 35% de los adultos de EEUU (79 millones de personas) tiene prediabetes y, por tanto, un riesgo aumentado de desarrollar la DM2. Se estima que estos datos continuarán incrementándose hasta la década del 2050, de ahí que el estudio y el abordaje de las perspectivas socioecológicas de esta epidemia son plenamente necesarias.
El aspecto socioecológico en el abordaje de diversos temas no es novedoso y modelos socioecológicos ya han sido utilizados en diversas ocasiones con el que aplicar estrategias de prevención (prevención de accidentes, obesidad…), en este caso, como hemos adelantado, se aplicó un modelo utilizado en el abordaje de la obesidad infantil.
Es interesante comprobar, según datos de la Centers for Disease Control and Prevention (CDC) and the National Center for Health Statistics, como la ingesta calórica media de los ciudadanos estadounidenses ha ido incrementándose durante el tiempo, por ejemplo de las 2.450 kcal/día de media en los años 70 a los 2.656 kcal, en los 2000 en varones …o, de los 1.842 kcal/día en niños entre 2-18 años a las 2.022 kcal/d en el período entre 2003-2006,  relacionado este incremento calórico, entre otras explicaciones, con el  tamaño de las porciones que se ingiere (lo mismo pero más grande).
Una declaración donde se resume la evidencia al respecto y con una llamada a la acción en salud pública en forma de programas de intervención en este sentido.


Hill JO, Galloway JM, Goley A, Marrero DG, Minners R, Montgomery B, Peterson GE, Ratner RE, Sanchez E, Aroda VR.  Scientific Statement: Socioecological Determinants of Prediabetes and Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2013 Jun 20. [Epub ahead of print]